Le Japon a mis au point un exosquelette motorisé et armé, l’« Infinite Stratos » (IS), qui est devenu l’arme par excellence. Comme seules les femmes sont capables de piloter un IS, celles-ci dominent la société au détriment des hommes. Orimura Ichika est un garçon de 15 ans qui touche par accident un IS exposé à l'école de formation des pilotes d'IS. Il s'avère être le seul homme capable de piloter un IS et est contraint d'intégrer l'école. La vie scolaire bien remplie d'Ichika, entouré de filles, commence alors.