Academy City est une ville à la pointe de la technologie. On dit qu’elle a 20 à 30 ans d’avance sur le reste du monde, et 80 % de ses 2,3 millions d’habitants sont des étudiants. Les études y sont principalement axées sur les pouvoirs d’espers. Misaka Mikoto, l’une des espers les plus puissantes de la ville, partage sa chambre avec Kuroko Shirai, une autre esper de haut niveau membre de Judgement, une agence chargée de faire respecter la loi et composée d’étudiants. Toutes deux fréquentent Tokiwadai, une école privée réservée aux élèves de haut niveau et aux familles aisées. La partenaire de Kuroko au sein de Judgement, Kazari Uiharu, est une esper de bas niveau qui étudie au collège Sakugawa. Sa meilleure amie et camarade de classe là-bas est Ruiko Saten, une « niveau zéro », c’est-à-dire une personne dépourvue de pouvoirs d’esper. Ensemble, les quatre jeunes filles vivent de nombreuses aventures dans cette ville scientifique passionnante.