Yu-Gi-Oh! Duel Monsters raconte le parcours de l'esprit d'un pharaon de l'Égypte antique qui tente de redécouvrir qui il était il y a de nombreuses années, puisqu'il a perdu la mémoire. Avec l'aide d'un garçon, Yugi Mutou, celui qui a réveillé l'esprit, et de ses amis, il affronte de nombreux méchants et adversaires. Bon nombre de ces méchants sont liés au passé du Pharaon sans nom, en raison du Puzzle du Millénaire qu’il détient, et beaucoup tentent de lui ravir ce puzzle ainsi que son pouvoir. La série met l’accent sur l’aspect jeu de cartes et le thème principal qui la traverse est l’amitié.