Makoto Naegi, « l’Espoir ultime » qui a vaincu « le Désespoir ultime », Junko Enoshima, est soupçonné de trahison envers la Fondation du Futur pour avoir abrité les « Vestiges du Désespoir » qui ont perpétué sa volonté. Alors que les principaux membres de la Fondation du Futur, parmi lesquels figurent les anciens camarades de classe de Makoto, Kyoko Kirigiri, Aoi Asahina et Yasuhiro Hagakure, sont réunis pour décider de la sanction à infliger à Makoto, ils sont tous emprisonnés par Monokuma, qui les oblige à participer à un dernier jeu mortel. Ils doivent tenter de démasquer le traître parmi eux, qui les tuera dans leur sommeil, tout en essayant d’éviter d’être mortellement empoisonnés par des « actions interdites » personnalisées. Plongés dans un jeu où personne ne peut faire confiance à personne, les idéaux d’espoir de Makoto sont poussés à leurs limites. Diffusée en parallèle de Danganronpa 3 : Zetsubou-hen, la saison Mirai-hen ayant débuté en premier.